تحقیقات جدید نشان میدهد که ژن درمانی می‌تواند نشانه‌های بیماری پیت هاپکینز (یک بیماری ژنتیکی نادر) را درمان کند.
سندرم پیت هاپکینز یک بیماری ژنتیکی نادر است که در اثر جهش در ژن TCF۴ در کروموزوم ۱۸ ایجاد میشود. سندرم پیت هاپکینز با تاخیر رشد، نگرانی‌های تنفسی بالقوه مانند هیپرونتیلاسیون اپیزودیک و/یا آپنه در بیداری، تشنج‌های مکرر، صرع، مشکلات گوارشی، فقدان تکلم و ویژگی‌های متمایز صورت مشخص میشود. کودکانی که مبتلا به سندرم پیت هاپکینز تشخیص داده می‌شوند، اغلب دارای رفتاری شاد و سرزنده همراه با لبخند و سرخوشی مداوم هستند.
شیوع سندرم پیت هاپکینز در جمعیت عمومی نامشخص است. با این حال، برخی برآورد‌ها فراوانی سندرم پیت هاپکینز را بین ۱ در ۳۴۰۰۰ و ۱ در ۴۱۰۰۰ قرار می‌دهند. این اختلال هم مردان و هم زنان را تحت تأثیر قرار میدهد و به یک گروه قومی محدود نمی‌شود.
سندرم پیت هاپکینز به عنوان یک اختلال طیف اوتیسم طبقه بندی میشود و برخی از افراد مبتلا به آن، توسط ویژگی‌های اوتیسمی «غیر معمول» و یا اختلال یکپارچگی حسی تشخیص داده شده اند. بسیاری از محققان بر این باورند که درمان سندرم پیت هاپکینز به دلیل ارتباط ژنتیکی آن با اوتیسم و سایر شرایط، منجر به درمان اختلالات مشابه خواهد شد.
برای اولین بار، محققان دانشکده پزشکی دانشگاه کارولینای شمالی نشان دادند که ژن درمانی پس از تولد ممکن است بتواند از بسیاری از اثرات منفی سندرم پیت هاپکینز، یک اختلال ژنتیکی نادر، جلوگیری یا حتی آن را معکوس کند. تاخیر رشد شدید، ناتوانی ذهنی، ناهنجاری‌های تنفسی و حرکتی، اضطراب، صرع و ناهنجاری‌های متوسط، اما متمایز صورت، همگی از علائم این اختلال طیف اوتیسم هستند.
دانشمندان که یافته‌های خود را در ژورنال eLife منتشر کردند، یک تکنیک آزمایشگاهی شبه ژن درمانی را برای بازگرداندن عملکرد طبیعی کمبود ژن در افراد مبتلا به سندرم پیت هاپکینز ایجاد کردند. این روش از بروز شاخص‌های بیماری مانند رفتار‌های اضطراب مانند، اختلالات حافظه و الگو‌های بیان غیرعادی ژن‌ها در سلول‌های مغزی درگیر در موش‌های تازه متولد شده که در غیر این صورت این سندرم را نشان می‌دادند، جلوگیری کرد.
بیشتر ژن‌ها به صورت جفت به ارث می‌رسند، یک نسخه از مادر و یکی از پدر. سندرم پیت هاپکینز در یک کودک زمانی ایجاد میشود که یک نسخه از ژن TCF۴ وجود نداشته یا جهش یافته و در نتیجه سطح پروتئین TCF۴ کافی نباشد. به طور معمول، این حذف یا جهش به طور خود به خود در تخمک والدین یا سلول اسپرم قبل از لقاح، یا در مراحل اولیه زندگی جنینی پس از لقاح رخ میدهد.
این سندرم از زمانی که برای اولین بار توسط محققان استرالیایی در سال ۱۹۷۸ توصیف شد، تنها حدود ۵۰۰ مورد مبتلا را در سراسر جهان از خود ثبت کرده است. اما شیوع واقعی این سندرم بر هیچکس مشخص نیست. برخی برآورد‌ها نشان میدهد که ممکن است بیش از ۱۰۰۰۰ مورد تنها در ایالات متحده وجود داشته باشد.
از آنجایی که TCF۴ یک ژن بیان کننده "عامل رونویسی" است، که فعالیت حداقل صد‌ها ژن دیگر را کنترل میکند، اختلال در آن از ابتدای تکوین منجر به ناهنجاری‌های رشدی متعددی میشود. در اصل، پیشگیری از این ناهنجاری‌ها با بازگرداندن بیان طبیعی TCF۴ در اسرع وقت، بهترین استراتژی درمانی است –، اما هنوز آزمایش نشده است.
تیم فیلپات، در طی این مطالعه، یک مدل موشی از سندرم پیت هاپکینز را ایجاد کردند که در آن سطح بیان نسخه موشی TCF۴ به طور قابل اطمینانی به نصف کاهش یافت. این مدل موشی بسیاری از علائم متداول این اختلال را نشان داد که بازگرداندن فعالیت کامل ژن در زمان آغاز زندگی جنینی به طور کامل از این علائم جلوگیری کرد. محققان همچنین در این آزمایش‌های اولیه به شواهدی دست یافتند که نشان میدهد فعالیت بیانی ژن‌ها باید اساساً در همه انواع نورون‌ها بازسازی شود تا از ظهور علائم پیت هاپکینز جلوگیری شود.
در مرحله بعد، محققان یک آزمایش اثبات مفهوم را برای مدل سازی یک استراتژی ژن درمانی در دنیای واقعی راه اندازی کردند. در موش‌های مهندسی شده که در آن‌ها تقریباً نیمی از بیان نسخه موشی Tcf۴ کاهش یافته بود، محققان از یک آنزیم انتقال یافته توسط ویروس استفاده کردند تا دوباره بیان از دست رفته این ژن را در نورون ها، بلافاصله پس از تولد موش ها، مجددا فعال کنند. تجزیه و تحلیل مغز موش‌ها این بازیابی فعالیت را طی چند هفته متداوم نشان داد.
حتی با وجود اینکه موش‌های تحت درمان در مقایسه با موش‌های معمولی مغز و بدن نسبتاً کوچکتری داشتند، اما بسیاری از رفتار‌های غیرعادی موش‌های مدل پیت هاپکینز، مشاهده نشد. به استثنا رفتار ذاتی لانه سازی که در آن موش‌های تحت درمان در ابتدا غیرعادی به نظر می‌رسیدند، اگرچه توانایی‌های آن‌ها در عرض چند هفته به حالت عادی بازگشت.
این درمان حداقل تا حدی دو ناهنجاری دیگر را که در موش‌های درمان نشده مشاهده می‌شد معکوس کرد: سطوح تغییر یافته ژن‌های تنظیم شده توسط TCF۴ و الگو‌های تغییر یافته فعالیت عصبی که در نوار مغزی (EEG) اندازه گیری شد.
این یافته‌ها این امید را ایجاد میکند که ژن درمانی آینده مزایای قابل توجهی را برای افراد مبتلا به سندرم پیت هاپکینز حتی پس از زایمان فراهم کند و این امر به تشخیص و درمان در رحم نیاز ندارد.
فیلپات و آزمایشگاه او اکنون قصد دارند اثربخشی استراتژی خود را هنگامی که در مراحل بعدی زندگی بر روی موش‌های پیت هاپکینز اعمال میشود، بررسی کنند. آن‌ها همچنین قصد دارند یک ژن درمانی آزمایشگاهی ایجاد کنند که در آن خود ژن TCF۴ انسانی توسط یک ویروس به مدل موش پیت هاپکینز منتقل میشود - درمانی که در نهایت می‌تواند در کودکان مبتلا به سندرم پیت هاپکینز بررسی شود.
فیلپات گفت: ما روی یک رویکرد ژن درمانی مطالعه خواهیم کرد، اما نتایج ما در اینجا نشان میدهد که روش‌های دیگری برای بازیابی TCF۴ وجود دارد که می‌تواند کارساز باشد، از جمله درمان‌هایی که فعالیت نسخه TCF۴ باقی مانده را تقویت میکند.